Les Tumeurs  Germinales de l’enfant

 

Ces néoplasies représentent près de 5% des tumeurs malignes avant la puberté; elles sont observées chez les deux sexes avec une large dispersion para-axiale, portant principalement sur les gonades et sur la région sacro-coccygienne. Certains de leurs composants tissulaires sécrètent des substances spécifiques dont l’identification & le dosage ont transformé radicalement la démarche diagnostique ainsi que le suivi évolutif.
L’approche thérapeutique
se renouvelle d'année en année par la mise au point de molécules dont l’efficacité a relégué au dernier rang le recours à la radiothérapie ; les nouvelles drogues permettent actuellement de sauver de plus en plus de cas jugés désespérés il y a une dizaine d’années.

 Nous n’envisagerons dans ce cadre que les tumeurs de l'enfant, issues des cellules germinales primordiales lors de leur migration et de leur maturation; n’en feront pas partie les néoplasies développées à partir du tissu gonadique interstitiel.

 Genèse

 Les cellules germinales ou gonocytes primordiaux sont identifiables dès la 4°semaine au niveau du pôle pariéto-caudal de la vésicule vitelline ; elles amorcent leur migration vers les crêtes génitales deux semaines plus tard.
Au stade initial, ces crêtes sont des bourrelets longitudinaux para-rachidiens, étendus de la région cervicale à l’autre bout du futur rachis. La colonisation de leur portion sous-diaphragmatique les transforme en gonades primitives; ces dernières subiront plus tard une migration en sens inverse, vers la fossette pelvienne pour l’ovaire et vers la cavité scrotale pour le testicule.

 Les causes de la dégénérescence de ces cellules souches ne sont pas connues. On peut toutefois supposer que les conditions de leur migration et de maturation comportent des moments critiques qui favoriseraient les déviations du cours normal.
En effet, la migration initiale, longue et tortueuse, exposerait à des fausses
-routes, à des ectopies, fixant quelques îlots germinatifs sur des terrains non adaptés ni préparés à un développement normal, comme le sont entre autres les sites intra-crânien, sacro-coccygien, médiastinal ou rétro-péritonéal. D’autre part, même arrivés au terme de ce parcours - long à leur échelle -, la durée et la multiplicité des stades de maturation des gonoblastes en ovules & spermatozoïdes restent des étapes non dépourvues d’aléas.

 La transformation tumorale des cellules primordiales se traduit chez l’enfant par deux variétés anatomiques : les tumeurs non séminomateuses et les tératomes.
- Le premier groupe comporte des tumeurs pour la plupart malignes; elles se caractérisent par une grande variété d'aspects histologiques, où prédominant tantôt un type tissulaire (vitellin, trophoblastique ou épithélial); tantôt une mixture de ces structures.
- Le tératome est fait de dérivés non organisés des trois feuillets embryonnaires ; leur caractère bénin ou malin dépend du degré de maturation. 

Les constituants du tératome mature sont différenciés en tissus de type adulte aisément identifiables (os, muscle, muqueuse, neuroblastes...) (fig.1). 

Par contre, le tératome immature est riche en éléments figurés indifférenciés, cellules jeunes au devenir incertain, évoluant de façon imprévisible vers la maturation ou la dégénérescence maligne.


 
   fig.1


Cliché de profil d'une TSC mature, appendue à l'extrémité distale du rachis. Structures osseuses intra-tumorales.

Cependant, il est rarissime qu’un tératome soit exclusivement bénin ou malin; l’existence d’îlots cellulaires immatures disséminés dans la masse d’une tumeur apparemment bénigne est la règle, ce qui rend incertaine l’interprétation histologique sur un petit fragment ; à cet égard, le dosage des marqueurs tumoraux est plus fiable.

Il y aurait un pic d’âge pour chaque type histologique ; ainsi, la tumeur du sac vitellin est propre à l’enfant de moins de quatre ans, tandis que le dérivé épithélial (carcinome embryonnaire) est observé plus tard; quant au choriocarcinome,  forme trophoblastique, rarissime, elle se manifeste à l’approche de la puberté.
Les formes mixtes représentent le quart des cas. On a rapporté quelques aspects d’aberration chromosomique retrouvés au sein de ces néoplasies germinales.  
Enfin, un enfant sur cinq développe une métastase, vers le foie & le poumon, par voie sanguine ou lymphatique.

 Les marqueurs tumoraux

 Les deux principales composantes tissulaires (vitelline & trophoblastique) sécrètent des protéines détectables & dosables par des procédés immunologiques. Il s’agit de  l'Alpha-Foeto- Protéine (αFP) et de la Gonadotrophine Chorionique Humaine du groupe bêta
(
βHCG).

 * L’αFP est une glycoprotéine secrétée normalement par le sac vitellin et le foie de l’embryon. Son taux à la naissance peut atteindre les 50000 ng/ml, et bien plus chez le prématuré, puis décroît progressivement jusqu’à 20ng vers le 8° mois, taux  considéré normal.
La présence de cette substance chez le nourrisson porteur d'une tumeur suspecte doit être considérée avec discernement
, la malignité doit être confirmée par l’accroissement des taux du marqueur entre deux dosages successifs à quelques jours d’intervalle.

* La βHCG est une protéine placentaire; aussi est-elle sécrétée par le tissu chorionique; elle est évidemment présente au cours de la grossesse ou de certaines dysgénésies.  

 La normalisation du taux de marqueurs après l'exérèse radicale de la tumeur survient au bout d'une dizaine de semaines. Le maintien d'un taux normal au terme de deux années de surveillance est syno
nyme de guérison. 
Par contre, l’élévation après normalisation est le reflet d'une récidive, de métastase ou de la transformation maligne d’un reliquat tumoral bénin.

 Le bilan de l’envahissement local et régional est basé principalement sur les  constatations per opératoires; la découverte de sites métastatiques relève principalement de l’imagerie médicale (radiographie conventionnelle, échographie, tomo-densito-métrie, résonance magnétique). 

Les données recueillies aident à classer le stade
le stade évolutif de la tumeur :

 - stade I : la tumeur est emportée totalement avec la pièce opératoire, absence d'extension locale ou à distance;
 
- stade II : reliquat tumoral, ou envahissement ganglionnaire;
 
- stadeIII : envahissement loco-régional, avec ou sans épanchement;
 
- stade IV : métastases.

Aspects Anatomo-cliniques

 La symptomatologie des tumeurs germinales est très polymorphe en raison de la multiplicité des sites, de leur rythme de croissance, et de leur retentissement locorégional. Le seul tableau qui ne prête pas à discussion est celui de la tumeur sacro-coccygienne (TSC), déformant nettement le pli interfessier.

Pour le reste, il faut garder présent à l’esprit l’éventualité de cette pathologie chez tout enfant porteur d’une masse ferme intrascrotale, d’une douleur abdominale latente, d’un épanchement liquidien (hydrocèle, ascite), d’une puberté précoce, d’un terrain dysgénésique ou intersexuel, de symptômes neurologiques (hydrocéphalie, déficit oculo-moteur) ...

 * La localisation sacro-coccygienne est reconnue de prime abord. 



Fig.2

Fig.3


Fig.4
TSC, effacement du sillon interfessier
TSC pédiculée avec extension présacrée. 
Noter l'antéposition de l'orifice anal

Tsc à structure hétérogène, en partie sphacélée.

 Il s’agit d’un nouveau-né dont le sillon interfessier est effacé par une masse ferme, souvent énorme, déformant le périnée et désaxant l’orifice anal. Sa rapidité de croissance - due en grande partie à la nécrose de nodules intra tumoraux - fragilise les téguments et les expose à la fissuration.

La forme présacrée peut passer inaperçue pendant plusieurs semaines ou mois, jusqu’au stade où la compression des conduits urinaires ou digestifs attire l’attention.
La plupart de ces tumeurs observées à la naissance sont des tératomes bénins, leur dégénérescence - confirmée par le dosage de l’
αFP - est quasiment certaine au-delà  du deuxième mois post-natal. 
 

 * La localisation testiculaire

La constatation d’une masse ferme intra scrotale est le symptôme qui attire l’attention de la famille. Le chirurgien est désagréablement surpris de découvrir un testicule tumoral lors d’une banale intervention pour hernie ou hydrocèle. Une telle éventualité comporte une forte charge d'angoisse, puisqu'il faudra procéder à l'ablation d'une gonade sans que ni l'opérateur ni la famille  n'y aient été préparés.
Aussi, la suspicion d'un testicule tumoral doit-elle être la règle devant toute masse intra scrotale chez un enfant de moins de quatre ans jusqu’à preuve de sa bénignité.
A cet égard, l’échographie abdomi
no-pelvienne,  un cliché du thorax et le dosage des marqueurs tumoraux constituent les gestes nécessaires & suffisants. En cas de positivité, les lymphatiques rétro péritonéaux seront explorés par tomo-densitométrie ou par résonance magnétique.


* La localisation ovarienne

 Contrairement aux autres sites, les tumeurs germinales de l’ovaire se manifestent à l’approche de la puberté. Leur rapide croissance entraine l’envahissement précoce du pelvis & de la cavité abdominale.
Habituellement,
c'est  la répétition des crises
douloureuses abdominales qui conduisent à la découverte de la masse intra pelvienne.
Les clichés du pelvis montrent des structures osseuses s’il s’agit d’un tératome mature ; l’échographie fera la part des composantes solides et kystiques, images qui seront affinées par
TDM ou RM quand on suspecte une extension extra
ovarienne.
 Il s'agit souvent de tumeurs malignes, d'aspects histologiques variés, à différents degrés de maturation; les fractions tissulaires les plus explicites sont des
îlots vitellins et /ou trophoblastiques, identifiables par le dosage de leurs marqueurs respectifs, αFTP & βHCG.
L’absence de ces substances orientera vers d’autres types de tumeurs dont certaines sont indiscutablemnt malignes, tels l’adénocarcinome, la localisation ovarienne d’une leucémie ou d’un lymphome.

Ces éventualités étant exclues, on retiendra principalement:
     - le tératome ovarien totalement mature, reconnaissable à ses dérivés echogènes  ou radio-opaques;
    - la tumeur des cordons sexuels développée à partir du stroma ovarien, elle  est sécrétrice d’hormones sexuelles ;
    -
le dysgerminome est bilatéral, c’est une mixture de cellules germinales et  interstitielles survenant sur un terrain dysgénésique.
Toutes ces tumeurs sont bénignes.

* Les localisations rares

Les tumeurs germinales intra crâniennes se développent dans les régions  épiphysaire ou supra sellaire, sites exigus et richement vascularisés. Un diabète insipide, une puberté précoce ou des troubles visuels, doivent faire rechercher cette localisation. Les phénomènes compressifs sont précoces en raison de la topographie des sites atteints, carrefours vasculaires baignant dans d’importantes citernes  liquidiennes.  L’hydrocéphalie pose un redoutable problème en raison du risque de dissémination des cellules néoplasiques à travers la dérivation du LCR.
Une proportion non négligeable de ces néoplasies sécr
ètent les glycoprotéines qui permettent de les identifier et de suivre leur devenir. Le dosage sérique des marqueurs gagne à être comparé à celui pratiqué sur le LCR
L’examen cytologique de ce dernier recherche les éléments figurés néoplasiques qui y sont disséminés.

L
’élévation de la concentration du marqueur dans deux prélèvements successifs de LCR est un critère de malignité d’une image suspecte, ou pour confirmer la récidive d’une tumeur déjà diagnostiquée et traitée.

La localisation para-oeso-trachéale des tumeurs cervicales  en fait une urgence néonatale. Leur prise en charge - quand elles sont découvertes avant terme est du ressort des équipes habituées à traiter les nouveau-nés en état de détresse.
Les tumeurs médiastinales se développent au voisinage de la loge thymique; leur  rapide croissance comprime avant d’envahir les gros vaisseaux et le carrefour trachéo- bronchique. Ce sont des tératomes à structure mixte, avec des îlots malins disséminés au sein de la composante bénigne.
La découverte d’images de calcifications au sein d’une opacité rétro-sternale doit faire rechercher et doser les marqueurs tumoraux. La positivité de ces derniers peut faire - en l’absence de crise compressive - l’économie d’une thoracotomie exploratrice. 

La littérature rapporte des cas de puberté précoce
liée à la présence de fractions tissulaires hormono-sécrétantes. 
On a signélé d'autre part quelques cas  de dysgénésie type Klinfelter associés à  ces néoplasies.


Moyens Thérapeutiques

L’acte chirurgical, codifié par la Société Internationale d'oncologie Pédiatrique ( SIOP) s'inscrit à plusieurs niveaux :

- il peut assurer à lui seul la guérison quand la tumeur est non sécrétante, aisément  abordable et extirpable totalement et sans dégâts; l'adjonction de la chimiothérapie est tributaire des données du suivi biologique;  
- il devient un acte de circonstance quand la tumeur est une découverte inattendue lors d’une exploration. Il est impératif dans ce cas de démarrer le bilan biologique en per-opératoire ; les dosages ultérieurs des marqueurs tumoraux orienteront l’attitude à tenir;  
- son indication est impérative en cas de résidus tumoraux après la fonte induite par la chimiothérapie; ou d'une récidive locale résistante aux agents thérapeutiques; enfin    
- il est envisageable comme ‘second look’, acte exploratoire quelques mois après l’intervention initiale, en cas de persistance d’images résiduelles en l’absence de marqueurs ou de symptôme morbide.

Le suivi post-chirurgical est assuré par l’échographie & le dosage biologique, au rythme mensuel pendant deux ans, même si les marqueurs se 'négativisent' plus tôt. Dans le cas contraire ou si leurs taux grimpent après normalisation, le patient est mis sous chimiothérapie sans attendre la confirmation clinique de la récidive.

La Chimiothérapie a transformé totalement le pronostic vital de ces tumeurs qui tuaient il y a une vingtaine d’années un enfant sur trois.  
Les protocoles sont établis en fonction du stade évolutif, de la récidive, de la localisation, et
évidemment de l’âge et du terrain du patient. Les protocoles plus élaborés - donc plus agressifs - sont réservés aux cas réfractaires.
La tendance actuelle est de 'personnaliser' le dosage et la voie d'administration de ces drogues pour mieux en atténuer la toxicité et les séquelles.  

Les nouvelles drogues introduites récemment ont renouvelé les protocoles 'classiques' où figuraient entre autres le Cylophosphamide® & l'Actinomycine D®. 
La découverte de la Bleomycine® a marqué un tournant décisif dans le traitement des tumeurs germinales de l'enfant, elle fut la première d'une longue série d'agents plus actifs sur ce type de tumeurs, tels Cisplatine®, l'Etoposide® ou VP16®, l'Ifosfamide® et les derniers en date le Paclitaxel® et la Gemcitabine
® .
Le Cyclophosphamide est exclu depuis longtemps en raison de ses effets sur la fertilité.
La toxicité pulmonaire liée à la Bléomycine incite à adapter le dosage à chaque cas et à tout moment.
Les effets de la Cisplatine sur l'audition & sur le rein sont moins morbides depuis l'introduction de son dérivé, la Carboplatine®.
Le protocole a évolué, l’association BEP (Bléo-Etoposide- Cisplatin) date d'une dizaine d'années.  
En ce qui concerne les cas réfractaires, les résultats à long terme semblent encourageants depuis l'introduction de drogues plus agressives (Paclitaxel & Gemcitabine), mais au prix d'effets secondaires bien plus morbides.

 Dans un de ses protocole thérapeutiques, la Société Internationale d'Oncologie Pédiatrique (SIOP) avait codifié la place de la chimiothérapie: 
- elle est nécessaire à partir du stade II;
- elle précède l'acte chirurgical si la tumeur est non sécrétante;
- en cas de tumeur sécrétante, la chimiothérapie est instituée sous couvert d'une surveillance biologique. Si le taux des marqueurs se normalise, la chirurgie ne se justifie qu'en cas de résidu tumoral. Dans le cas contraire, l'acte chirurgical dirigé contre la source sécrétante sera suivi d'une chimiothérapie complémentaire, plus agressive s'il le faut, jusqu'à normalisation biologique.

Pour les tumeurs intracrâniennes, le protocole de la SIOP associe  Cisplatine- Etoposide-Ifosfamide. La chirurgie, trop délébrante, n'est envisgeable qu'en cas de résidu tumoral ou comme étape diagnostique d'une tumeur non sécrétante. 

Radiothérapie :

est devenue accessoire, voire inutile, en raison de la grande sensibilité chimique de la plupart de ces tumeurs, sauf en ce qui concerne les localisations intracraniennes.  

Indications selon la localisation

Tumeur sacro-coccygienne :

L’ablation chirurgicale à la naissance, emportant le coccyx, est un gage de guérison. 
Dans tous les cas, l’extirpation de cet
appebdice du rachis est nécessaire, elle prévient le risque de récidive à partir de reliquats laissés en place. Si c’est le cas, la réintervention doit être précédée d’une cure de chimiothérapie. 
Quoiqu’il en soit, la surveillance biologique est impérative.  




Fig.5 - TSC- Pièce opératoire de la  Fig.3 emportant la   base d'implantation coccygienne indiquée par la flèche, noter les aires de nécrose tumorale. 

Testicule :

La cure radicale est l’ablation de la gonade par voie inguinale élargie, après ligature haute du cordon spermatique. La voie trans-crotale est à éviter.  L’accord n’est pas fait quant à l'utilité du curage ganglionnaire rétro péritonéal, il serait sans effet sur la survie si la cure radicale a été correctement & totalement menée.
Le suivi clinique & biologique est pratiqué tous les mois avec rigueur & discipline.

+ Si la négativation des marqueurs se confirme dans les trois mois qui suivent l’intervention, la surveillance biologique sera maintenue pendant deux ans avant de considérer l’enfant guéri.

+ Si entre temps le taux du marqueur ne diminue pas ou tend à remonter après deux examens successifs à huit jours d’intervalle, la chimiothérapie est instituée sans délai et sans attendre la preuve clinique de la récidive, la sécrétion de ces protéines étant toujours en avance sur l’expression clinique. Il s’agit dans ces cas d’un reliquat tumoral, d’une récidive locale, d’un envahissement ganglionnaire ou d’une métastase, qu’il convient de rechercher après  la mise en route du protocole chimiothérapique.

Le curage ganglionnaire comme complément chirurgical est envisageable si le taux élevé des marqueurs fait découvrir des images rétropéritonéales suspectes. Il sera suivi d’une chimiothérapie dont la durée et les modalités dépendront des données de la surveillance.

La bénignité des tératomes pré pubertaires justifie aux yeux de certains l’énucléation du tératome, sans sacrifice du testicule.

Ovaire:

La cure chirurgicale consistera en l’ablation de l’ovaire et de la trompe homolatérale, après avoir prélevé du liquide d’ascite et démarré le bilan biologique sans attendre la fin de l'intervention. L’exploration minutieuse du contenu abdomino-pelvien aidera à définir le stade évolutif. L’histologie portera sur de multiples fragments prélevés sur la totalité de la pièce opératoire.  
L’association  Carboplatine-Bléomycine a amélioré considérablement la survie des stades avancés (III & IV), passant de 50 à 80 % dans les séries de l'Institut Gustave Roussy (
IGR ).

Localisation cérébrale :

La place de la chirurgie est controversée, les Européens la déconseillent en raison des difficultés d’accès et du risque d’hémorragie intra-cranienne incontrôlable.  
La chimiothérapie est instituée sans délai, elle sera complétée par  radiothérapie de l’axe cranio-spinal, ou bien focalisée à la région atteinte en cas d’incertitude diagnostique.  
La composante trophoblastique des tumeurs mixtes est sensible à la chimiothérapie, alors que
la structure carcinomateuse ne l’est pas ou à un degré moindre ; dans ces cas la chirurgie est nécessaire pour extirper les reliquats.
La dissémination ventriculo-péritonéale induite par la dérivation d’une hydrocéphalie tumorale est très sensible à la chimiothérapie.

Pronostic :

Globalement, la survie à 5 ans est estimée par la SIOP à presque 50% des cas pour les tumeurs de stade III, proportion qui approche les 90% quand il s'agit du stade II. 
De nombreux cas de tumeurs testiculaires ont guéri par la simple ablation.
Le pronostic reste médiocre pour les localisations cérébrales & médiastinales.